Página/s web del grupo:
Investigador responsable: Eva María Cano López
. ecano@isciiii.es. UFIEC/ISCIII
Entidad: Instituto de Salud Carlos III. UFIEC
Investigador:
. UFIEC/ISCIIIEstudio y caracterización de células mieloides cerebrales en el proceso de Neuro-Inflamación
Hasta hace poco, se pensaba que el cerebro era un órgano inmunoprivilegiado, sin participación del
sistema inmune. Actualmente, se sabe que las células inmunes influyen en la fisiología cerebral en la
salud y en la enfermedad. Existen diversas células mieloides en el cerebro, como microglía y
macrófagos, con funciones aún no completamente entendidas en el que la Unidad de
Neuroinflamación ha estado trabajando en los últimos años. Hemos contribuido a la
descripción de un subtipo de células dendríticas cerebrales, cuyo papel y origen no está
completamente definido, y que ha sido la base de los siguientes estudios (DOI: https://doi.org/10.1002/glia.22889.2015; https://doi.org/10.1126/science.aan8423. 2018; https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108291.
2020).
En estos momentos, estamos analizando los resultados obtenidos mediante la tecnología de
single cell RNA (scRNA), la extensa complejidad y el fenotipo de las células procedentes de cerebro de
ratón, y su progresión una vez extraídas de su microambiente natural (en
preparación).
Papel de las células gliales del cerebro en respuesta a daños de distintas etiologías
Nuestro estudio publicado en Scientific Reports (https://10.1038/s41598-019-45731-w. 2019), muestra el papel de
la proteína NFATc3 en el control del crecimiento tumoral en modelos de glioblastoma.
El glioblastoma es un tipo agresivo de cáncer con una baja tasa de supervivencia.
Mostramos, que el factor de transcripción NFATc3 regula la expresión de citoquinas asociadas a la
proliferación tumoral. Aunque la ruta de señalización de NFAT ha sido estudiada, los
inhibidores actuales tienen muchos efectos secundarios. La investigación en esta área es crucial para
desarrollar terapias más eficaces y nuestro grupo, junto a nuestros colaboradores, han descrito el papel de
esta ruta de señalización en distintos tipos celulares del cerebro:
(https://doi.org/10.1002/glia.22494; https://doi.org/10.1074/jbc.M506205200; https://doi.org/10.1002/glia.22797; https://doi.org/10.1002/glia.21079).
El papel de las
células en la isquemia cerebral, nuestros resultados (https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-48), mostraron que la
lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R) aumentó la expresión de la isoforma
Rcan1-4, regulada por la vía Calcio/Calcineurin/NFAT, principalmente en células astrogliales. En un
modelo in vitro, la disminución de oxigeno y glucosa, indujo la expresión de Rcan1-4 en astrocitos
murinos. La sobreexpresión de Rcan1-4 inhibe la vía Ca/CN/NFAT, reduciendo la expresión de
Cox-2. En ratones carentes del gen Rcan1, se observó mayor inflamación y volúmenes de infarto
más grandes. Estos resultados sugieren un papel protector de Rcan1 en la respuesta inflamatoria al accidente
cerebrovascular.
El envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad son
factores de riesgo importantes para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. La
neuroinflamación (NIF), como respuesta inmune del cerebro, juega un papel importante en la
degeneración asociada al envejecimiento del sistema nervioso central (SNC).
En el trabajo publicado en
Journal of Neuroinflammation (https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-72160/v1. 2021), validamos un modelo de
envejecimiento, el modelo SAMP8, estudiando los eventos neuroinflamatorios asociados con la edad. Estos
animales muestran cambios morfológicos en sus repertorios de células bMyC asociados a la edad, que
corresponden a un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β. Este aumento
predispone al cerebro a una respuesta inflamatoria aumentada en respuesta a la inflamación sistémica,
lo cual tiene una gran relevancia en el estudio de la inflamación crónica en el proceso
neurodegenerativo.
Estudio de células de mieloides cerebrales en enfermedades neurodegenerativas
En el contexto del proyecto vigente (PID2020 (2021-2025)), estamos estudiando el papel de la microglía humana
en el contexto de la enfermedad de Alzheimer.
Para ello, es laboratorio ha dado un giro en lo que era su
actividad natural, es uso de modelos animales, hacía un modelo humano de gran complejidad como son los
organoides cerebrales humanos (Figura 1 Neuro-Inflamación
- UFIEC - ISCIII Portal Web).
Actualmente tenemos todos los protocolos puestos a punto y muchos análisis en proceso de
análisis. Esta nueva estrategia ha ralentizado la producción científica del grupo pero en el
futuro se espera se abran nuevas oportunidades.
El objetivo final de este proyecto es estudiar APOE como
un efector de transducción de señales en células de microglía humana. Los alelos de
APOE, como APOE4, son el principal riesgo genético conocido para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de
inicio tardío (LOAD). El papel de APOE en el transporte y metabolismo de lípidos está bien
documentado; sin embargo, hay una falta de conocimiento sobre el papel de APOE y sus alelos como efectores de
transducción de señales en general y aún más escaso en la biología de la
microglía. La reciente descripción de TREM2, otro factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer,
como un receptor para APOE, junto con el aumento de estas dos moléculas en microglía específica
del cerebro dañado (DAM), nos llevó a esta propuesta. Actualmente estamos realizando análisis
de proteómica funcional con miembros de otros grupos de a UFIEC (R Barderas), así como análisis
genómicos con resultados interesantes que reportar (Figura 2 Neuro-Inflamación
- UFIEC - ISCIII Portal Web).
Dendritic Cells and Microglia Have Non-redundant Functions in the Inflamed Brain with Protective Effects of Type 1 cDCs
Dendritic Cells and Microglia Have Non-redundant Functions in the Inflamed Brain with Protective Effects of Type 1 cDCs. Cell Reports 2020. Contributors: Gallizioli, M.; Miró-Mur, F.; Otxoa-de-Amezaga, A.; Cugota, R.; Salas-Perdomo, A.; Justicia, C.; Brait, V.H.; Ruiz-Jaén, F.; Arbaizar-Rovirosa, M.; Pedragosa, J. et al.
CD45 expression discriminates waves of embryonic megakaryocytes in the mouse
CD45 expression discriminates waves of embryonic megakaryocytes in the mouse. Haematologica 2018 |Contributors: Cortegano, I.; Serrano, N.; Ruiz, C.; Rodríguez, M.; Prado, C.; Alía, M.; Hidalgo, A.; Cano, E.; de Andrés, B.; Gaspar, M. L.
Role of Amyloid Precursor Protein (APP) and Its Derivatives in the Biology and Cell Fate Specification of Neural Stem Cells.
Role of Amyloid Precursor Protein (APP) and Its Derivatives in the Biology and Cell Fate Specification of Neural Stem Cells. Mol Neurobiol 2018 Contributors: Coronel, R.; Bernabeu-Zornoza, A.; Palmer, C.; Muñiz-Moreno, M.; Zambrano, A.; Cano, E.; Liste, I.
Altered marginal zone and innate-like B cells in aged senescence-accelerated SAMP8 mice with defective IgG1 responses
Altered marginal zone and innate-like B cells in aged senescence-accelerated SAMP8 mice with defective IgG1 responses. Cell Death & Disease 2017 | Contributors: Cortegano, Isabel; Rodriguez, Mercedes; Martin, Isabel; Carmen Prado, Maria; Ruiz, Carolina; Hortiguela, Rafael; Alia, Mario; Vilar, Marcal; Mira, Helena; Cano, Eva et al.
Senescent accelerated prone 8 (SAMP8) mice as a model of age dependent neuroinflammation
Senescent accelerated prone 8 (SAMP8) mice as a model of age dependent neuroinflammation. Journal of Neuroinflammation.2021-12. Contributors: Andrés Fernández; Elena Quintana; Patricia Velasco; Belén Moreno-Jimenez; Belén de Andrés; Maria Luisa Gaspar; Isabel Liste; Marçal Vilar; Helena Mira; Eva Cano.
The TLR4-MyD88 Signaling Axis Regulates Lung Monocyte Differentiation Pathways in Response to Streptococcus pneumoniae
The TLR4-MyD88 Signaling Axis Regulates Lung Monocyte Differentiation Pathways in Response to Streptococcus pneumoniae. Frontiers in Immunology 2020. Contributors: Sánchez-Tarjuelo, R.; Cortegano, I.; Manosalva, J.; Rodríguez, M.; Ruíz, C.; Alía, M.; Prado, M.C.; Cano, E.M.; Ferrándiz, M.J.; de la Campa, A.G. et al.
NFATc3 controls tumour growth by regulating proliferation and migration of human astroglioma cells
NFATc3 controls tumour growth by regulating proliferation and migration of human astroglioma cells. Scientific Reports 2019-06-27. Contributors: Katia Urso; Andrés Fernández; Patricia Velasco; Javier Cotrina; Belén de Andrés; Pilar Sánchez-Gómez; Aurelio Hernández-Laín; Sonsoles Hortelano; Juan Miguel Redondo; Eva Cano
Aβ42 Peptide Promotes Proliferation and Gliogenesis in Human Neural Stem Cells
Aβ42 Peptide Promotes Proliferation and Gliogenesis in Human Neural Stem Cells. Mol Neurobiol 2018 | Contributors: Bernabeu-Zornoza, A.; Coronel, R.; Palmer, C.; Calero, M.; Martínez-Serrano, A.; Cano, E.; Zambrano, A.; Liste, I.
Neuronal and Glial Differentiation of Human Neural Stem Cells Is Regulated by Amyloid Precursor Protein (APP) Levels
Neuronal and Glial Differentiation of Human Neural Stem Cells Is Regulated by Amyloid Precursor Protein (APP) Levels. Mol Neurobiol 2018 | Contributors: Coronel, R.; Lachgar, M.; Bernabeu-Zornoza, A.; Palmer, C.; Domínguez-Alvaro, M.; Revilla, A.; Ocaña, I.; Fernández, A.; Martínez-Serrano, A.; Cano, E. et al.
DNGR-1 in dendritic cells limits tissue damage by dampening neutrophil recruitment
DNGR-1 in dendritic cells limits tissue damage by dampening neutrophil recruitment. Science 2018-10-19 | Contributors: Carlos del Fresno; Paula Saz-Leal; Michel Enamorado; Stefanie K. Wculek; Sarai Martínez-Cano; Noelia Blanco-Menéndez; Oliver Schulz; Mattia Gallizioli; Francesc Miró-Mur; Eva Cano et al.
